药物警戒快讯 2012年第7期 （总第111期）

 内容提要

　　MHRA警示他克莫司软膏的正确使用和风险最小化的重要建议
加拿大卫生部警示乙型肝炎免疫球蛋白（人）注射剂血栓事件风险
TGA提醒坎地沙坦妊娠期应用易造成胎儿畸形
英国警示表皮生长因子受体抑制剂引起严重角膜炎和溃疡性角膜炎的风险
加拿大卫生部发布静脉用人免疫球蛋白（Privigen）发生溶血风险
澳大利亚不断收到与唑吡坦相关的异常睡眠相关事件和健忘症报告

MHRA 警示他克莫司软膏的正确使用和风险最小化的重要建议

　　安斯泰来欧洲制药公司希望提醒医务人员，在使用他克莫司（Protopic）软膏治疗中至重度过敏性皮炎时，需采取重要的风险最小化措施。
近期发表的流行病学研究提示，在接受外用钙调神经磷酸酶抑制剂（包括他克莫司软膏）治疗的患者中，皮肤T细胞淋巴瘤的风险可能增高1-3。在使用Protopic的患者中，曾有恶性肿瘤，包括皮肤和其他类型淋巴瘤及皮肤癌的病例报告。EMA已同意对这一风险做进一步研究，该研究正在筹备中。
建议医务人员采取以下措施：
·当用于治疗活动性复发时（每日两次），不可给予长期的持续治疗。如在治疗2周后，仍未见体征改善，应考虑改用其他治疗选择。
·维持使用期间（每周两次），应监测患者的治疗反应，并评估继续治疗的需要。经过12个月的治疗后，应对患者的病情进行回顾，基于个体的效益-风险评估，决定是否继续进行维持治疗。对于2-16岁的儿童，在12个月后应停止治疗，并评估是否需要继续这一治疗方案以及疾病的病程。
·对于开始治疗时已存在的淋巴结病，应进行检查并定期评估。对于接受Protopic治疗并发生淋巴结病的患者，应加强监测，确保淋巴结病缓解。在淋巴结病持续存在的情况下，需要检查淋巴结病的病因。在无明确淋巴结病病因或出现急性感染性单核细胞增多症的情况下，应考虑停用Protopic。
· Protopic应禁用于先天性或获得性免疫缺陷患者或接受可导致免疫抑制的治疗的患者。应尽量减少皮肤在日光下的暴露，并避免使用紫外（UV）光（日光浴、UVB或PUVA治疗）。应建议患者，在接受Protopic治疗时，采取适当的防晒措施。

加拿大卫生部警示乙型肝炎免疫球蛋白（人）注射剂血栓事件风险

　　Cangene 公司联合加拿大卫生部通告关于对 HepaGam B加拿大产品手册的计划变更，包括与血栓事件相关的注意事项。
HepaGam B已被批准用于乙型肝炎病毒暴露后的预防，包括对含HbsAg血液的急性暴露、母亲为HbsAg阳性婴儿的围产期暴露、对HbsAg阳性患者的性接触暴露以及对急性HBV感染患者家庭暴露的治疗，用于暴露后预防的用药方式为肌肉注射。HepaGam B也适用于肝脏移植术后预防乙型肝炎复发，于用这一适应证时，应以静脉注射的方式给药（需要注意的是，对于肝移植适应证，给予的是有条件的市场授权，正在等待确认性研究的结果核实其临床效益）
在对Cangene公司生产的所有免疫球蛋白产品进行全面检查时，发现了HepaGam B中存在促凝血活性，对于这一发现的意义，正在进行评估。计划对HepaGam B的生产工艺进行改造，以最大程度减少降低促凝血活性的发生。
在对大范围患者人群的上市后研究和文献研究中，有与静脉和皮下应用免疫球蛋白产品（IVIG、SCIG）相关的严重血栓不良事件的报告1,2。近期，在与血栓事件相关的IVIG批次中检出了凝血因子，包括活化凝血因子XI 3,4。在HepaGam B中检出了可检测水平的促凝血活性（凝血因子XIa）。
尚无与静脉应用HepaGam B有关的血栓不良事件的上市后安全性报告。但在HepaGam B用于肝移植适应证的静脉用剂量水平，理论上有发生动脉和静脉血栓的风险。在加拿大产品手册中，经剂量调整后的HepaGam B每日最大用量相当于70 mL （20,000 IU）。而暴露后预防的剂量较之低10倍以上（0.06 mL/kg体重），并且是经肌肉途径用药。
风险患者包括有动脉粥样硬化病史、心血管危险因素、心输出量降低、凝血障碍、长期制动、高龄和/或有已知/可疑任何原因（包括脱水）导致的高血液粘滞度的患者。
医生和患者应采取现有的各种手段，尽量降低所有接受HepaGamB治疗的患者的风险，包括使用可行的最低输注速度给予HepaGamB。医生应考虑对有高血液粘滞度风险（包括接受冷球蛋白治疗、空腹高乳糜颗粒血症/显著高甘油三酯血症或单克隆免疫球蛋白增高症患者）患者进行基线血液粘滞度评估。
医生应告知患者血栓事件的症状，包括气短、肢体疼痛和肿胀、局灶性神经功能缺损、胸痛以及其他血栓栓塞事件的表现。还要告知患者，在出现这些症状时应如何处理。
基于上述信息，将更新当前 HepaGam B加拿大产品手册中的警告与使用注意事项部分，纳入与血栓事件相关的注意事项。
（编者按：国内有同类产品上市，涉及 18 个批准文号，10 家生产企业，无国外进口品种）

TGA提醒坎地沙坦妊娠期应用易造成胎儿畸形

　　澳大利亚网站TGA提醒医务人员，坎地沙坦和其他血管紧张素II受体拮抗剂以及ACE抑制剂禁用于妊娠期。妊娠期暴露于上述药物可能导致胎儿毒性。已发生妊娠或计划妊娠的患者应改用其他抗高血压药治疗。
TGA已接到4份关于妊娠期使用坎地沙坦后发生胎儿畸形的报告，其中3份报告是在2011年收到的。一病例中，在受孕前开始使用坎地沙坦，并持续使用至妊娠30周。胎儿被诊断为肾功能衰竭、肾钙质沉着症和先天性泌尿生殖系统异常。另一病例中，诊断为无羊水和可能的肾脏发育不良。妊娠34周时胎儿死亡，此时已停用坎地沙坦7周。第三个病例中报告为肾功能衰竭和肾脏畸形。
TGA也收到了关于妊娠期使用厄贝沙坦、依那普利、赖诺普利、培哚普利和卡托普利后发生胎儿畸形的报告。
血管紧张素II受体拮抗剂和ACE抑制剂被归为澳大利亚妊娠期用药的D类。此类药物禁用于妊娠期。
作用于肾素-血管紧张素系统的抗高血压药与胎儿肾功能降低、羊水过少和颅骨骨化延迟相关。此类药物用于妊娠期与新生儿肾功能衰竭、低血压和低钾血症等疾病相关1。认为在中孕期和晚孕期暴露发生胎儿畸形的风险最高2。
对医务人员的建议：
对于生育年龄女性，医务人员应考察血管紧张素II受体拮抗剂和ACE抑制剂的使用。对于上述女性，应告知对胎儿的风险，并建议使用适当的避孕措施，以避免意外的胎儿暴露。正在接受血管紧张素II受体拮抗剂或ACE抑制剂治疗的患者如发生妊娠或计划妊娠，应建议其与医生进行讨论。已发生妊娠或计划妊娠的女性应改用其他抗高血压药治疗。关于妊娠期使用抗高血压药的信息，见2012年4月的《澳大利亚处方者》。
参考文献
1、Atacand Product Information. Astra Zeneca Pty Ltd. 2011 Jul.
2、Quan A. Fetopathy associated with exposure to angiotensin converting enzyme Inhibitors and angiotensin receptor antagonists. Early Hum Dev 2006:82:23-8.
3、Donovan P. Hypertensive disorders of pregnancy. Aust Prescr 2012:35:47-50.

英国警示表皮生长因子受体抑制剂引起严重角膜炎和溃疡性角膜炎的风险

　　表皮生长因子受体（EGFR）抑制剂表达于多种肿瘤细胞，可促进正常上皮组织（包括皮肤）的细胞生长。EGFR抑制剂，如西妥昔单抗、厄洛替尼、吉非替尼和帕尼单抗，用于治疗表达表皮生长因子受体的肿瘤。
曾有报道称，患者在因肿瘤接受（EGFR）抑制剂（如帕尼单抗）治疗后发生角膜炎和溃疡性角膜炎。在罕见情况下可导致角膜穿孔和失明。对于出现急性或不断加重的角膜炎症状和体征的患者，应立即转至眼科进行专科诊治。如诊断为溃疡性角膜炎，应中断或停止EGFR抑制剂治疗。
EGFR抑制剂可能破坏覆盖于角膜上的一层上皮。有角膜炎、溃疡性角膜炎或严重干眼症病史的患者风险尤其较高。在EGFR抑制剂治疗后，报告有严重角膜炎和溃疡性角膜炎（角膜溃疡）病例发生，报告的发生率并不一致。在罕见情况下，甚至可能导致角膜穿孔和失明。因此，必须将溃疡性角膜炎作为眼科急症处理。
这一问题最初是在帕尼单抗的使用中发现的。目前认为角膜炎和重度角膜炎风险是所有 EGFR 抑制剂的类效应，并且更新了所有此类产品的信息，增加了对这一风险的警告。有角膜炎、溃疡性角膜炎或严重干眼症病史的患者发生 EGFR 抑制剂所致眼部损害的风险更高。
对医务工作者的建议：
·溃疡性角膜炎是一种眼科急症。
·接受EGFR抑制剂治疗的患者如出现急性或不断加重的提示角膜炎的症状和体征，如：眼部炎症、泪液分泌增多、光敏感、视力模糊、眼部疼痛和／或红眼，应立即转至眼科进行专科诊治。
·如确诊为溃疡性角膜炎，应中断或停止EGFR抑制剂治疗。

加拿大卫生部发布静脉用人免疫球蛋白（Privigen）发生溶血风险

　　2012年5月，加拿大杰特贝林公司（CSLB）联合加拿大卫生部发布关于静脉用人免疫球蛋白（Privigen）使用后发生溶血风险的产品说明书更新信息。该产品于2009年1月8日首次在加拿大上市，目前共收到至少70份疑似溶血反应的加拿大患者病例报告。自该产品上市以来，在接受Privigen治疗的患者中，溶血的报告率（即每患者年发生的病例数）保持稳定。溶血是一种与静脉用免疫球蛋白类品种有关的已知反应。基于CSLB收集的上市后安全性数据，对Privigen的产品手册进行了更新。已经发现的溶血风险因素如下：
·曾报告Privigen治疗后发生迟发性溶血性贫血和急性溶血
·曾发生单独的溶血相关性肾功能不全/衰竭或弥漫性血管内凝血的病例
·对于有以下发生溶血反应危险因素的患者，建议提高警惕：
○ 使用高剂量（无论是单次使用，还是在数日内分次使用）
○ 非○型血，和
○ 可能的基础炎症状态1
Privigen静脉用人免疫球蛋白适用于对原发性免疫缺陷（PID）和继发性免疫缺陷（SID）患者的治疗，还可用于免疫性血小板减少性紫癜患者（ITP）的治疗，可迅速升高血小板计数，以预防出血。
Privigen治疗后发生红细胞分离增强和急性溶血引起的与血管内溶血相符合的迟发性溶血性贫血已有报道2。
建议对因非PID/SID适应症接受高剂量治疗的非○型血患者提高警惕。在因PID/SID行替代治疗的患者中，已经有罕有溶血的报道。
对于接受静脉用人免疫球蛋白或IGIV治疗的患者，应严密监测溶血的临床体征和症状。如在输注IGIV后出现溶血体征和／或症状，应进行适当的确诊性实验室检查。如接受IGIV治疗后发生溶血性贫血的患者需要输血时，应进行交叉配血。
参考文献：
1、Daw Z, Padmore R, Neurath D, et al. Hemolytic transfusion reactions after administration of intravenous immune (gamma) globulin ： A case series analysis. Transfusion 2008;48:1598-1601.
2、Kessary-Shoham H, Levy Y, Shoenfeld Y, Lorber M, Gershon H. In vivo administration of intravenous immunoglobulin (IVIg) can lead to enhanced erythrocyte sequestration. J Autoimmun 1999; 13:129-135.

澳大利亚不断收到与唑吡坦相关的异常睡眠相关事件和健忘症报告

　　近期，澳大利亚治疗产品管理局（TGA）发布信息称，该局仍不断收到与使用唑吡坦相关的潜在危险的、复杂性睡眠相关行为报告和健忘症、幻觉的病例报告。要求提醒患者与使用催眠药相关的风险，鼓励医务人员向TGA报告不良事件病例，包括可疑病例。
唑吡坦是非苯二氮卓类g-氨基丁酸（GABA）受体激动剂，适用于成人失眠症的短期治疗。该药于2000年在澳大利亚上市，有包括思诺思（Stilnox）等多个商品名药销售。TGA之前曾提醒处方医师注意与唑吡坦使用相关的不良事件和该药引起的异睡症（parasomnias）风险。
2007年，澳大利亚媒体注意到与使用唑吡坦相关的异睡症、健忘症、幻觉和自杀等不良事件。之后，唑吡坦处方信息中增加了以下黑框警告的内容：“唑吡坦可能与潜在危险的复杂性睡眠相关行为相关，其中包括梦游、梦驾和其他古怪行为。唑吡坦不能与酒精同时使用，慎与其他中枢神经系统抑制药物同时使用。该药最长使用4周，期间应对患者进行密切监测。”
一项对TGA在2001-2008年间收到的报告进行的研究得出结论：唑吡坦的使用与异睡症、健忘症和幻觉之间存在因果关联性，这种关联性无论是在2007年早期开始的一连串媒体报道之后以及之前均成立3。尽管唑吡坦的这些风险已经被公开报道，但对上述不良事件的报告仍持续处于较高水平（见表下）。

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